Класифікація прогестагенів: від натурального прогестерону до четвертого покоління синтетичних прогестинів

Прогестагени являють собою різнорідну групу гормональних сполук, що включає як натуральний прогестерон, так і численні синтетичні аналоги (прогестини). Їх застосування охоплює контрацепцію, гормональну терапію при менопаузі (МГТ), а також лікування ендометріозу, міоми матки та інших гінекологічних захворювань. Прогестини значно відрізняються між собою за фармакологічними характеристиками, взаємодією зі стероїдними рецепторами та метаболічними ефектами, що унеможливлює їх розгляд як однорідного класу. У цьому огляді систематизовано сучасну класифікацію прогестагенів з описом ключових представників кожної групи.[1]

Прогестерон є ключовим жіночим статевим гормоном, що синтезується жовтим тілом яєчника та плацентою. Він відіграє важливу роль у підготовці ендометрію до імплантації, підтримці вагітності та регуляції менструального циклу. Синтетичні прогестини були розроблені для подолання фармакокінетичних обмежень натурального прогестерону (зокрема, низької пероральної біодоступності) і для розширення спектру його клінічних застосувань.[1]

Сучасна класифікація прогестагенів ґрунтується на їхній хімічній структурі та хронології впровадження у клінічну практику. Загалом виділяють чотири покоління синтетичних прогестинів, а також групу "натуральних" та ретропрогестеронів.[1][2]

Натуральний прогестерон та ретропрогестерони

Мікронізований прогестерон (МП) — це гормон, ідентичний ендогенному, який не проявляє андрогенної, естрогенної чи глюкокортикоїдної активності. Процес мікронізації підвищує його пероральну біодоступність шляхом зменшення розміру частинок.[2]

Дидрогестерон (DYG) — це ретропрогестерон, стереоізомер прогестерону, що має зворотну просторову конфігурацію в положеннях C-9 і C-10. Він відзначається високою пероральною біодоступністю та селективністю до рецепторів.[2]

Медрогестон (MG) — це похідне прогестерону з помірною прогестагенною активністю, яке не має вираженої андрогенної дії.[2]

Похідні 17α-гідроксипрогестерону (прегнани)

Прегнани представляють собою структурні похідні прогестерону з додатковими замісниками в положенні С-17:[1][2]

- Медроксипрогестерону ацетат (MPA) — один з найпоширеніших прогестинів у менопаузальній гормональній терапії (МГТ) та контрацепції; характеризується частковою андрогенною активністю.

- Мегестролу ацетат (MA) — застосовується в лікуванні раку молочної залози та ендометрію.

- Ципротерону ацетат (CPA) — має виражену антиандрогенну активність; використовується при гіперандрогенізмі та контрацепції.

- Хлормадинону ацетат — відзначається м'якою антиандрогенною дією, застосовується у комбінованих оральних контрацептивах (КОК).

Похідні 19-норпрогестерону (норпрегнани)

19-норпрогестеронові похідні є найбільш специфічно прогестагенними сполуками, практично не взаємодіють з андрогенними, естрогенними чи глюкокортикоїдними рецепторами, що дозволяє називати їх "чистими" прогестагенними молекулами:[1]

- Тримегестон (TMG) — один із найбільш потужних прогестинів для пригнічення овуляції.[1]

- Номегестролу ацетат (NOMAc) — має високу спорідненість до прогестеронових рецепторів та антиандрогенну активність; використовується як у монотерапії, так і в комбінації з естрадіолом.[1]

- Промегестон — характеризується вираженою прогестероновою селективністю.

- Нестерон (Nestorone, NES) — найпотужніший антиовуляторний прогестин при парентеральному введенні; неактивний при пероральному прийомі; розроблений у формі імплантатів, вагінальних кілець, трансдермального гелю/спрею.[1]

Похідні 19-нортестостерону (естрани та гонани)

Ця група є найчисельнішою і поділяється на три покоління залежно від хронології синтезу:[1][2]

5.1. Естрани (I покоління)

Перше покоління прогестинів — похідні норетистерону:

- Норетистерон (NET) та норетистерону ацетат (NETA)

- Лінестренол

- Норетинодрел — перший прогестин, використаний у КОК.

5.2. Гонани II покоління

Синтезовані у 1960-х роках, введені в практику у 1970-х:

- Норгестрел (dl-форма)

- Левоноргестрел (LNG) — біологічно активний ізомер норгестрелу; один з найпотужніших і широко використовуваних прогестинів у контрацепції.[2]

5.3. Гонани III покоління

Розроблені у 1980-х роках трьома різними фармацевтичними компаніями для зменшення андрогенних побічних ефектів:[2]

- Дезогестрел (DSG) — проліки, що активуються шляхом перетворення на 3-кето-DSG (etonogestrel).

- Гестоден (GES)

- Норгестимат (NGM) — проліки, один з метаболітів яких є LNG.

Дієногест: гібридний прогестин

Дієногест (DNG) займає особливе місце в класифікації. Він є похідним естранового ряду з 17α-ціанометильною групою і класифікується як "гібридний" прогестин. За іншими класифікаційними схемами його відносять до четвертого покоління.[1][3]

Фармакологічний профіль DNG:[1]

- Помірна антиандрогенна активність (без андрогенного ефекту).

- Відсутність андрогенної, естрогенної та глюкокортикоїдної дії.

- Висока специфічність до прогестеронових рецепторів.

Клінічне застосування: лікування ендометріозу (2 мг/добу у вигляді монотерапії) та комбінована контрацепція (з естрадіолу валератом або етинілестрадіолом).[1]

Дроспіренон: похідне спіронолактону

Дроспіренон (DRSP) є унікальним прогестином, що структурно відрізняється від інших класів — він є похідним 17α-спіронолактону. Деякі автори відносять його до четвертого покоління.[1][2][3]

Фармакологічний профіль DRSP:[1]

- Виражена антимінералокортикоїдна активність: знижує затримку натрію та рідини, що сприяє зниженню артеріального тиску.

- Помірна антиандрогенна активність (без андрогенного ефекту).

- Відсутність андрогенної та естрогенної дії.

DRSP застосовується в КОК у поєднанні з етинілестрадіолом, а також у контексті МГТ.[1]

Четверте покоління: нові прогестини

Згідно з концепцією чотирьох поколінь, до четвертого покоління відносять прогестини, синтезовані з метою максимальної рецепторної специфічності та мінімізації небажаних рецепторних взаємодій:[3]

- Нестерон (NES)

- Номегестролу ацетат (NOMAc)

- Дроспіренон (DRSP)

Доведено, що ці сполуки, на відміну від прогестинів I–III поколінь, модулюють біосинтез ендогенних стероїдів шляхом інгібування ферменту 3β-гідроксистероїддегідрогенази типу 2 (3βHSD2).[3]

Резюмуюча класифікація

Група	Представники	Ключові властивості
Натуральний прогестерон	Мікронізований прогестерон	Без побічних рецепторних взаємодій
Ретропрогестерони	Дидрогестерон	Висока пероральна біодоступність
Похідні прогестерону	Медрогестон	Помірна прогестагенна дія
Прегнани	MPA, MA, CPA, хлормадинон	Часткова антиандрогенна активність (CPA)
Норпрегнани	TMG, NOMAc, Нестерон	"Чисті" прогестагени
Естрани (I)	NET, NETA, лінестренол	Часткова андрогенна активність
Гонани (II)	LNG, норгестрел	Висока потентність
Гонани (III)	DSG, гестоден, NGM	Знижена андрогенність
Гібрид (IV)	Дієногест	Антиандрогенна + ендометріоз
Похідне спіронолактону (IV)	Дроспіренон	Антиандрогенна + антимінералокортикоїдна

Висновки

Прогестагени являють собою фармакологічно неоднорідну групу, і їхні ефекти не можна розглядати як клас-ефект. Вибір конкретного прогестину визначається клінічним завданням: контрацепцією, МГТ, лікуванням ендометріозу чи гіперандрогенізму. Нові молекули (дієногест, дроспіренон, нестерон, номегестролу ацетат) розроблені для мінімізації небажаних рецепторних взаємодій при збереженні або посиленні терапевтичних ефектів.[1][3]

Джерела:

1. FDA Orange Book. FDA Orange Book.

2. Progestogens in Combined Oral Contraceptives for Contraception. Maitra N, Kulier R, Bloemenkamp KW, Helmerhorst FM, Gülmezoglu AM. The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2004;(3):CD004861. doi:10.1002/14651858.CD004861.

3. Hormone Therapy in Postmenopausal Women and Risk of Endometrial Hyperplasia or Endometrial Cancer. Kim D, Jordan V, Casciola F, et al. The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2025;10:CD000402. doi:10.1002/14651858.CD000402.pub5.